A mais nova aventura de Indiana Jones tem início no ermo sudoeste dos EUA em 1957 – auge da Guerra Fria –, quando Indy e seu aliado Mac escapam por pouco de uma complicação com perversos agentes soviéticos em uma remota base aérea.

Agora, o professor Jones está de volta a seu lar, a Universidade Marshall – apenas para descobrir que as coisas vão de mal a pior. Seu amigo íntimo e reitor da universidade explica que as atividades recentes de Indy fizeram dele objeto de desconfiança, e que o governo está pressionando a instituição para demiti-lo.

Ao deixar a cidade, Indiana encontra o rebelde jovem Mutt, que traz, além de rancor, uma proposta para o arqueólogo aventureiro: se ajudá-lo em uma missão com implicações altamente pessoais, Indy pode fazer uma das mais espetaculares descobertas da história – a Caveira de Cristal de Akator, um lendário objeto de fascinação, superstição e medo.

Mas, quando Indy e Mutt partem para os cantos mais remotos do Peru – terra de tumbas ancestrais, exploradores esquecidos e uma suposta cidade de ouro –, logo percebem que não estão sozinhos na busca.

Agentes soviéticos liderados pela fria e devastadoramente bela Irina Spalko também estão percorrendo o planeta atrás da Caveira de Cristal, que eles acreditam que possa ajudá-los a dominar o mundo... desde que desvendem os segredos do objeto.

Indy e Mutt precisam encontrar um meio de despistar os implacáveis soviéticos, seguir uma impenetrável trilha de mistério, lutar com inimigos e amigos de motivações duvidosas e, acima de tudo, impedir que a poderosa Caveira de Cristal caia em mãos fatais.